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Abstrac

Clinico-pathologic studies in sheep repeatedly inoculated with aluminum hydroxide-containing vaccines or aluminum hydroxide only

A lo largo de los años, las estrategias de vacunación han contribuido ampliamente a la salud global mediante la reducción de la prevalencia de muchas enfermedades infecciosas en animales y humanos. Las vacunas se usan en la mayoría de animales de producción, así como en especies de compañía. Específicamente, en ovino, el uso de vacunas contra enfermedades frecuentes como enterotoxemia, abortos, procesos respiratorios o enfermedades emergentes es amplio.La mayoría de vacunas usadas en ovino y otras especies contienen un adyuvante, que es una sustancia que aumenta la respuesta inmune hacia el antígeno vacunal, mejorando así su efectividad. Ciertamente, la mayoría de vacunas víricas inactivadas no funcionarían apropiadamente sin un adyuvante adecuado. La lista de adyuvantes vacunales disponibles para uso veterinario incluye sales minerales (p. ej. sales de calcio o aluminio [Al]), emulsiones, agonistas de receptores de tipo toll, citoquinas, saponinas y una variedad de polímeros, como el quitosano. Sin embargo, las sales de Al, especialmente el hidróxido de Al, predominan sobre otras: el hidróxido de Al es de hecho el adyuvante utilizado universalmente en vacunas para ovejas en la industria ovina española. El Al ha sido utilizado como adyuvante vacunal durante más de 50 años, pero solo recientemente se ha comenzado a entender su mecanismo de acción. El Al desencadena una respuesta inmune de tipo Th2 mediante la activación del inflamasoma NLRP3 por medio de la liberación de patrones asociados a daño molecular (damage associated molecular patterns) en el punto de inyección. La incomparable efectividad de este adyuvante ha subestimado sus riesgos durante años. La neurotoxidad del Al es bien conocida y varios estudios han remarcado sus efectos negativos sobre el sistema nervioso central (SNC) cuando se aplica por la ruta oral. Los estudios sobre Al inyectado son menos numerosos, pero modelos murinos han mostrado que este metal puede distribuirse a lo largo del organismo, acumulándose en varios tejidos, incluyendo el SNC, y conducir a una serie de síntomas y enfermedades. En ovino, uno de los procesos que ha sido relacionado con el uso de Al en vacunas es el síndrome autoinmune/inflamatorio inducido por adyuvantes (síndrome ASIA). Este síndrome fue inicialmente descrito en medicina humana e incluye varias entidades que presentan un factor desencadenante común: la estimulación crónica del sistema inmune por un adyuvante. Hace diez años, una campaña de vacunación frente a la lengua azul (LA) fue implementada en ovino a lo largo y ancho de Europa. Esta campaña incluyó la aplicación de más de 16 mg de Al por animal en un esquema de vacunación repetitivo que fue llevado a cabo en menos de un mes. El brote de LA fue controlado pero un amplio espectro de efectos adversos fue observado en paralelo. Los animales desarrollaron bien una reacción neurológica aguda o un proceso crónico debilitante. Estas dos fases o formas clínicas definen desde entonces al síndrome ASIA ovino.Esta tesis doctoral pretende estudiar los efectos de la inoculación repetitiva de hidróxido de Al, solo o combinado en vacunas comerciales, en un modelo ovino. Se presentan estudios sobre los efectos en etología animal, cambios morfológicos en los puntos de inyección y acumulación de Al en tejidos distantes, y se pretenden establecer los pilares para el estudio del síndrome ASIA ovino. Este trabajo está basado en 3 grupos de 26 corderos cada uno al final del experimento, distribuidos en diferentes condiciones de alojamiento, manejo y dieta. Los animales fueron inoculados por vía subcutánea con vacunas comerciales que contenían hidróxido de Al (grupo Vacuna), la misma dosis de Al en forma de hidróxido de Al solo (grupo Adyuvante-solo); y solución salina tamponada con fosfato (PBS, grupo Control). Se llevaron a cabo diecinueve inoculaciones del producto correspondiente en 15 meses. Se realizaron estudios clínicos sobre cognición y comportamiento animal cuando se habían aplicado 7 y 16 dosis, en verano e invierno, respetivamente. Estos estudios incluyeron: Tests del laberinto-T, campo abierto y reconocimiento de objeto novedoso (cognición), observaciones en corrales (comportamientos individual y social) y un panel sanguíneo con biomarcadores de estrés. Los estudios post mortem incluyeron patología macro-, microscópica y ultraestructural en los puntos de inyección y linfonodos regionales, así como determinaciones analíticas de Al en linfonodos regionales y varias áreas del SNC.Se observaron cambios marcados asociados a los tratamientos en las observaciones de comportamientos sociales e individuales en corrales. Los grupos Vacuna y Adyuvante-solo presentaron un aumento en las interacciones agresivas y las estereotipias, una disminución en las interacciones afiliativas y un aumento en los niveles de cortisol en plasma. Además, se observó comportamiento agitado y polifagia. Adicionalmente, fue patente el mordisqueo de lana en el grupo Vacuna, donde los animales presentaron áreas de pérdida de lana y depilación asociadas a esta interacción agresiva. Estos cambios fueron más marcados con 16 que con 7 inoculaciones. Por otro lado, los tratamientos tuvieron efectos limitados en la cognición de los animales. Este conjunto de resultados sugiere que la inoculación repetitiva de vacunas con hidróxido de Al o la dosis equivalente de hidróxido de Al inducen cambios en los patrones de interacción inter-individual en ovino. Los grupos Vacuna y Adyuvante-solo presentaron granulomas muy persistentes en el punto de inyección. Se recuperaron más de 7 granulomas por animal en más del 75 % de los animales del grupo Vacuna. Ciertos animales de este grupo presentaron granulomas que correspondían a todas las inyecciones llevadas a cabo, apuntando a una probable tendencia del ovino a retener este metal en el organismo. Los granulomas estaban compuestos de macrófagos voluminosos y células gigantes multinucleadas con citoplasmas granulares a vacuolizados. Estas células presentaban una fluorescencia positiva anaranjada, selectiva del Al, mediante la tinción de lumogallion, que fue confirmada mediante microscopía electrónica de transmisión y barrido y espectroscopía de rayos-X. Se observaron abundantes agregados intracitoplasmáticos de un material electrodenso espiculado que fue inequívocamente identificado como Al. Los granulomas en el grupo Vacuna presentaron mayor severidad lesional (p. ej. mayor frecuencia y severidad de centros necróticos) y mayor tamaño de partícula de Al que los animales del grupo Adyuvante-solo, lo cual puede estar asociado con la mayor persistencia observada en el grupo Vacuna. Los linfonodos regionales en los grupos Vacuna y Adyuvante-solo mostraron agregados de macrófagos positivos a Al similares a los observados en los puntos de inyección. Ciertamente, los niveles de Al en los linfonodos (establecidos mediante espectroscopía de absorción atómica en horno de grafito de calentamiento transversal [TH GFAAS]) fueron mucho mayores en estos dos grupos que en los animales del grupo Control. Este hallazgo demuestra que el Al es transportado de forma activa desde el punto de inyección al linfonodo regional, donde se acumula, y sugiere que la mayor parte del Al inyectado por vía subcutánea no es eliminado del organismo, al menos a corto plazo. Además, los niveles de Al fueron incluso más altos en el grupo Vacuna que en los animales del grupo Adyuvante-solo, lo que sugiere que las ovejas tratan el Al de forma distinta en función de su presentación en el punto de inyección. Los niveles de Al establecidos en el SNC (también mediante TH GFAAS) apoyan la última hipótesis. Los grupos Vacuna y Adyuvante-solo presentaron mayores niveles que el Control en la médula lumbar. La diferencia fue más marcada en el grupo Adyuvante-solo, lo que de acuerdo con los niveles más bajos observados en linfonodos y áreas de inyección podría sugerir que el Al se distribuye más rápido a lo largo del cuerpo cuando se aplica solo. Además, la médula lumbar es uno de los puntos donde las lesiones fueron observadas en casos crónicos del síndrome ASIA ovino espontáneo, por lo que los niveles más altos de Al hallados en esta área son muy sugerentes del probable papel que juega el metal en el desarrollo de estas lesiones. Por otro lado, se observaron pocas variaciones en los niveles de Al en el lóbulo parietal entre los distintos grupos de tratamiento, por lo tanto, descartando probablemente un efecto neurotóxico directo del programa de inoculación repetitiva aplicado, al menos en esta localización. Algunos de los resultados obtenidos en los estudios post mortem podrían explicar parte de los cambios clínicos observados en estos animales. Los cambios de comportamiento en ovino son habitualmente el resultado de un estresor externo al que el animal no se puede adaptar. En este experimento, los animales presentaron granulomas con Al muy persistentes en el punto de inyección, que podrían haber conducido a las diferencias observadas entre los grupos, bien por su simple presencia (p.ej. causando un grado de incomodidad física), por un aumento en la carga corporal de Al o, más probablemente, por una combinación de ambos mecanismos.En conjunto, los hallazgos de esta tesis doctoral apuntan a los efectos perjudiciales del hidróxido de Al usado como adyuvante vacunal en ovino. Estos efectos son mucho más relevantes que lo que se consideraba y sugieren limitar (o incluso eliminar) el uso de estas sales como adyuvantes vacunales. Como ya ha sido demostrado en otras especies, la eliminación del Al en las vacunas será muy probablemente también beneficioso en ovino. Este estudio justifica mayor investigación en adyuvantes alternativos, un campo necesitado de extenso desarrollo, para proveer vacunas mejores y más seguras en el futuro.<br /

La difusión de la prensa diaria en los Países Catalanes entre 1976 y 1996

Esta investigación analiza la evolución de la difusión de la prensa diaria en relación a la vertebración política de los territorios de Cataluña, Islas Baleares y País Valenciano con el conjunto del estado, desde el principio de la transición a la democracia en 1976 hasta 1996. Las principales conclusiones apuntan a un incremento de la vertebración estatal de estos territorios, especialmente en cuanto a su dependencia informativa provocada por el incremento muy significativo de la prensa central de penetración en cuanto a ventas totales, tasas de difusión y ocupación del mercado. El estado de las Autonomías se revela, pues, no como un factor de mayor autonomía informativa territorial, sino de integración y homogeneizació

El Portal de la Investigación de Catalunya, una suma de información de los CRIS y los repositorios institucionales

Comunicación presentada al XIV Workshop Rebiun de Poyectos Digitales / VI Jornadas OS-Repositorios (Córdoba, 11-13 de marzo de 2015)La importancia de mostrar públicamente y en acceso abierto los resultados de la investigación producida en una universidad o país ha provocado que en Catalunya se esté trabajando en crear el Portal de la Investigación de Catalunya. El proyecto empezó a gestarse en 2012 y pasado este tiempo ya estamos trabajando con resultados parciales. Coordinado por el Consorcio de Servicios Universitarios de Catalunya (CSUC), tiene la finalidad de visualizar y difundir desde un único sitio la actividad investigadora que se lleva a cabo en Catalunya en cuanto a investigadores, publicaciones, grupos y proyectos de investigación para la comunidad científica internacional, empresas, organizaciones financiadoras y público en general, facilitando así el acceso abierto a la producción científica. A largo plazo el objetivo es también simplificar los procesos de gestión y reforzar los de evaluación. El Portal se basa en la premisa de aprovechar el trabajo hecho por las universidades en sus sistemas de gestión de la investigación (CRIS). Además, se pretende que los trabajos para el Portal redunden en mejoras en la gestión de la información dentro de cada institución. Esto lo hacemos decidiendo conjuntamente acuerdos de disposición de los datos, capturando la información a través de formatos estándares y protocolos de interoperabilidad, usando identificadores comunes que eviten ambigüedades y favoreciendo el acceso abierto y el uso de los repositorios institucionales. El Portal sigue ejemplos y buenas prácticas internacionales como Narcis (holandés), HKU Scholars Hub (chino) y eScholarship (americano). Las áreas de trabajo en las que se basa la implementación del Portal de la Investigación de Catalunya son: - Datos: Definición de los apartados, elementos y tipología de publicaciones a incorporar en el Portal y en que fases - Protocolos, fuentes y formatos: Estudio y determinación de la fuente, formato y protocolo para capturar la información de las universidades - Identificadores comunes: Estudio de los sistemas de identificación para detectar duplicados entre los datos de las diferentes universidades - Construcción física del Portal: Programa seleccionado y funcionalidades básicas Los principales logros hasta la fecha son: - Creación de una estructura organizativa y de toma de decisiones, formada por un presidente, una comisión de Vicerrectores de investigación, una comisión técnica de trabajo y grupos de trabajo “ad hoc”. - Definición de los apartados, elementos y tipología de publicaciones que incluirá el Portal. En una primera fase los apartados serán: Universidades, Investigadores, Departamentos e Institutos, Grupos de investigación, Proyectos de investigación y publicaciones. Las publicaciones serán artículos, libros y tesis. - Determinada la Fuente, formato y protocolo para capturar la información de las universidades al Portal, siendo la fuente principal de información del Portal los sistemas de gestión de la investigación (CRIS), el formato el estándar CERIF- XML y el protocolo el OAI- PMH. - Firmado el convenio de cesión de datos con todas las universidades y realizadas las primera pruebas de la maqueta, del sistema de validación del Portal a partir de muestras de datos proporcionadas por las universidades y de una primera versión del diseño - Impulso y difusión del uso del código ORCID entre los investigadores de las universidades de Catalunya. Eso ha incluido elaborar un conjunto de buenas prácticas y solicitar a la Generalitat de Catalunya que lo incluyan en sus convocatorias de ayudas - Seleccionado e instalado el programa DSpace con funcionalidades de CRIS y desarrolladas diferentes herramientas para la ingesta de datos En esta comunicación se mostrará como lo estamos implementado, las áreas de trabajo que se han definido, los equipos de trabajo, los aprendizajes, los principales retos y las tareas para los próximos meses

Mediterranean Diet and Atherothrombosis Biomarkers: A Randomized Controlled Trial

Scope To assess whether following a Mediterranean diet (MedDiet) improves atherothrombosis biomarkers in high cardiovascular risk individuals. Methods and results In 358 random volunteers from the PREvención con DIeta MEDiterránea trial, the 1‐year effects on atherothrombosis markers of an intervention with MedDiet, enriched with virgin olive oil (MedDiet‐VOO; n = 120) or nuts (MedDiet‐Nuts; n = 119) versus a low‐fat control diet (n = 119), and whether large increments in MedDiet adherence (≥3 score points, versus compliance decreases) and intake changes in key food items are associated with 1‐year differences in biomarkers. Differences are observed between 1‐year changes in the MedDiet‐VOO intervention and control diet on the activity of platelet activating factor acetylhydrolase in high‐density lipoproteins (HDLs) (+7.5% [95% confidence interval: 0.17; 14.8]) and HDL‐bound α1‐antitrypsin levels (−6.1% [−11.8; −0.29]), and between the MedDiet‐Nuts intervention and the control arm on non‐esterified fatty acid concentrations (−9.3% [−18.1; −0.53]). Large MedDiet adherence increments are associated with less fibrinogen (−9.5% [−18.3; −0.60]) and non‐esterified fatty acid concentrations (−16.7% [−31.7; −1.74]). Increases in nut, fruit, vegetable, and fatty fish consumption, and decreases in processed meat intake are linked to enhancements in biomarkers. Conclusion MedDiet improves atherothrombosis biomarkers in high cardiovascular risk individuals.This work was supported by grants of Instituto de Salud Carlos III [OBN17PI02, PIE14/00045_INFLAMES, CB06/03/0019, CB06/03/0028, and CD17/00122 (A.H.)], and Agència de Gestió d'Ajuts Universitaris i de Recerca (2017 SGR 222)

Mediterranean alcohol-drinking pattern, low to moderate alcohol intake and risk of atrial fibrillation in the PREDIMED study

[Background and aims] There is ongoing controversy about the effect of a low to moderate alcohol consumption on atrial fibrillation (AF). Our aim is to assess the association between adherence to a Mediterranean alcohol drinking pattern and AF incidence.[Methods and results] A total 6527 out of the 7447 participants in the PREDIMED trial met our inclusion criteria. A validated frequency food questionnaire was used to measure alcohol consumption. Participants were classified as non-drinkers, Mediterranean alcohol drinking pattern (MADP) (10–30 g/d in men and 5–15 g/day in women, preferably red wine consumption with low spirits consumption), low-moderate drinking (<30 g/day men y and < 15 g/day women), and heavy drinking. We performed multivariable Cox regression models to estimate hazard ratios (HR) with 95% confidence intervals (95% CI) of incident AF according to alcohol drinking patterns. After a mean follow up of 4.4 years, 241 new incident AF cases were confirmed. Alcohol consumption was not associated to AF incidence among low-moderate drinkers (HR: 0.96; 95%CI: 0.67–1.37), adherents to MADP (HR: 1.15 95%CI: 0.75–1.75), or heavy drinkers (HR: 0.92; 95%CI: 0.53–1.58), compared with non-drinkers.[Conclusions] In a high cardiovascular risk adult population, a Mediterranean alcohol consumption pattern (low to moderate red wine consumption) was not associated with an increased incidence of AF.[Clinical trials] URL: http://www.controlled-trials.com. Unique identifier: ISRCTN35739639.PREDIMED trial was supported by the official funding agency for biomedical research of the Spanish government (Instituto de Salud Carlos III) RTIC G03/140 (Coordinator: Dr Estruch) and RTIC RD 06/0045 (Coordinator: Dr Martínez-González). We also acknowledge grants from the National Institutes of Health, United States (1R01HL118264-01); Fondo de Investigación Sanitaria– Fondo Europeo de Desarrollo Regional (PI04/0233, PI05/0976, PI07/0240, PI10/01407, PI10/02658, PI11/00049, PI11/02505 and AGL2010-22319-C03-03); Consejería de Salud de la Junta de Andalucía (PI0105/2007), and by the Generalitat Valenciana, Spain (ACOMP/2013/165 and ACOMP/2013/159)

Effects of a Mediterranean Eating Plan on the Need for Glucose-Lowering Medications in Participants With Type 2 Diabetes: A Subgroup Analysis of the PREDIMED Trial

[Objective]: To examine the effects of two Mediterranean eating plans (Med-EatPlans) versus a low-fat eating plan on the need for glucose-lowering medications. [Research design and methods]: From the Prevención con Dieta Mediterránea (PREDIMED) trial, we selected 3,230 participants with type 2 diabetes at baseline. These participants were randomly assigned to one of three eating plans: Med-EatPlan supplemented with extra-virgin olive oil (EVOO), Med-EatPlan supplemented with mixed nuts, or a low-fat eating plan (control). In a subgroup (15%), the allocation was done in small clusters instead of using individual randomization, and the clustering effect was taken into account in the statistical analysis. In multivariable time-to-event survival models, we assessed two outcomes: 1) introduction of the first glucose-lowering medication (oral or injectable) among participants on lifestyle management at enrollment and 2) insulin initiation. [Results]: After a median follow-up of 3.2 years, in multivariable analyses adjusting for baseline characteristics and propensity scores, the hazard ratios (HRs) of starting a first glucose-lowering medication were 0.78 (95% CI 0.62–0.98) for Med-EatPlan + EVOO and 0.89 (0.71–1.12) for Med-EatPlan + nuts, compared with the control eating plan. After a median follow-up of 5.1 years, the adjusted HRs of starting insulin treatment were 0.87 (0.68–1.11) for Med-EatPlan + EVOO and 0.89 (0.69–1.14) for Med-EatPlan + nuts compared with the control eating plan. [Conclusions]: Among participants with type 2 diabetes, a Med-EatPlan + EVOO may delay the introduction of new-onset glucose-lowering medications. The Med-EatPlan did not result in a significantly lower need for insulin

Amino acid change in the carbohydrate response element binding protein is associated with lower triglycerides and myocardial infarction incidence depending on level of adherence to the Mediterranean diet in the PREDIMED trial

Background: A variant (rs3812316, C771G, Gln241His) in the MLXIPL (Max-like protein X interacting protein-like) gene encoding the carbohydrate response element binding protein has been associated with lower triglycerides. However, its association with cardiovascular diseases and gene-diet interactions modulating these traits are unknown. Methods and Results: We studied 7,166 participants in the PREDIMED trial testing a Mediterranean diet (MedDiet) intervention versus a control diet for cardiovascular prevention, with a median follow-up of 4.8 years. Diet, lipids, MLXIPL polymorphisms and cardiovascular events were assessed. Data were analyzed at baseline and longitudinally. We used multivariable-adjusted Cox regression to estimate hazard ratios (HR) for cardiovascular outcomes. The MLXIPL-rs3812316 was associated with lower baseline triglycerides (P=5.5x10-5) and lower hypertriglyceridemia (odds ratio [OR]: 0.73; 95%CI, 0.63-0.85; P=1.4x10-6 in G- carriers versus CC). This association was modulated by baseline adherence to MedDiet (AdMedDiet). When AdMedDiet was high, the protection was stronger (OR: 0.63, 95%CI: 0.51-0.77; P=8.6x10-6) than when AdMedDiet was low (OR: 0.88, 95%CI: 0.70-1.09;P=0.219). Throughout the follow-up, both the MLXIPL-rs3812316 (P=3.8x10-6) and the MedDiet intervention (P=0.030) were significantly associated with decreased triglycerides. Likewise in G-carriers MedDiet intervention was associated with greater total cardiovascular risk reduction and specifically for myocardial infarction. In the MedDiet, but not in the control group, we observed lower myocardial infarction incidence in G-carriers versus CC (HR: 0.34; 95%CI:0.12- 0.93;P=0.036 and 0.90; 95%CI: 0.35-2.33;P=0.830, respectively). Conclusion: Our novel results suggest that MedDiet enhances the triglyceride- 3 lowering effect of the MLXIPL-rs3812316 variant and strengthens its protective effect on myocardial infarction incidence

One-Year Changes in Urinary Microbial Phenolic Metabolites and the Risk of Type 2 Diabetes—A Case-Control Study

The intake of polyphenols has been associated with a risk reduction of type 2 diabetes. Nevertheless, to the best of our knowledge, the molecules that might be metabolically active after ingestion are only starting to be investigated regarding this metabolic disease. To investigate the association between one-year changes in urinary microbial phenolic metabolites (MPM) and the incidence of type 2 diabetes, we performed a case-control study using data and samples of the PREDIMED trial including 46 incident type 2 diabetes cases of 172 randomly selected participants. Eight urinary MPMs were quantified in urine by liquid chromatography coupled to mass spectrometry and used to assess their associations with type 2 diabetes risk by multivariable logistic regression models. Compared to participants in the lowest tertile of one-year changes in hydroxybenzoic acid glucuronide, those in the highest tertile had a significantly lowered probability of developing type 2 diabetes (OR [95% CI], 0.39 [0.23–0.64]; p < 0.001 for trend). However, when additionally adjusting for fasting plasma glucose, the statistical significance was lost. Changes in the dietary pattern can increase the concentrations of this compound, derived from many (poly)phenol-rich foods, and might be changing the gut microbial population as well, promoting the production of the metabolite.This research was funded by CICYT [AGL2016-75329-R] PID2020-114022RB-I00, CIBEROBN Instituto de Salud Carlos III, ISCIII from the Ministerio de Ciencia, Innovación y Universidades, (AEI/FEDER 10.13039/501100011033, UE), and Generalitat de Catalunya (GC) [2017SGR196]. M.M.-M. is supported by the FPU17/00513 grant. I.D.-L. thanks the Spanish Ministry of Science Innovation and Universities for the Formación de Profesorado Universitario (FPU20/02478) contract. E.P.L.-S. is supported by the FI-SDUR (EM/3345/2020) grant from the Generalitat de Catalunya. I.P.-M. is supported by the FI-SDUR (EMC/2703/2019). Partial funding for open access charge: Universidad de Málaga